Regulación Proteolítica de la HMG-CoA Reductasa

La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar fácilmente en presencia de las drogas de estatinas.

La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une covalentemente a las proteínas que serán degradadas por acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.

La Utilización del Colesterol

El colesterol se transporta en el plasma predominante como ésteres del colesterol asociados a las lipoproteínas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hígado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hígado, así como también el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hígado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y éstas se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa asociada con las células endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las células puede ser extraído por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos periféricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por acción de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que está asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol periférico sea devuelto al hígado por las HDLs. En última instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares después de la conversión a ácidos biliares en el hígado.